近日，北京大学人民医院检验科王辉教授团队在国际著名的柳叶刀子刊《EBioMedicine》（IF=8.143）发表了题为 “Metagenomic next-generation sequencing to identify pathogens and cancer in lung biopsy tissue” 的研究论文。王辉教授为本文通讯作者，杰毅生物王珺博士和丁文超博士共同参与了此项研究。

不依赖培养、不需前提假设的宏基因组测序已成为诊断感染性疾病的有效方法，并迅速地从实验室研究过渡到临床应用。临床对疑似感染患者进行 mNGS 以识别病原体，但恶性肿瘤患者与感染患者的部分临床症状相似、难以鉴别，对此类患者进行常规 mNGS 检测时，结果可能为阴性。

染色体不稳定性作为一种重要的肿瘤标志物，已在科学研究中进行广泛讨论，但在临床诊断中应用较少。本研究基于 mNGS 可识别宿主染色体不稳定性的原理，对 mNGS 用于同时检测肺活检组织中的病原体和染色体不稳定性进行了研究，并且探讨了基于 Illumina 和 Nanopore 测序平台的宏基因组测序在肺活检组织中的病原体诊断价值。结果显示，以病理结果为金标准，mNGS 对于恶性肿瘤的临床诊断敏感性、特异性、准确率分别为 83.7%、97.6%、92.9%；Illumina 测序在感染诊断中的敏感性和特异性分别为 77.6% 和 97.6%，而 Nanopore 测序的敏感性为 34.7%，特异性为 98.7%。本研究数据显示 illumina 平台在肺活检组织的病原体检测性能显著优于 Nanopore 平台。

一．病人特征

本研究纳入北京大学人民医院检验科 133 例疑似肺部感染或胸部影像学异常的肺活检组织标本，并根据 CAP、HAP 和疑似感染的诊断标准，分为 LRTI 组（Lower respiratory tract infection, n=49）和非 LRTI 组（n=84）。非 LRTI 组的恶性肿瘤发生率明显高于 LRTI 组（41.7% vs. 16.3%），LRTI 组血液病患病率明显高于非 LRTI 组（14.3% vs. 3.6%）。LRTI 组抗生素使用发生率显著高于非 LRTI 组，住院时间较非 LRTI 患者略长，白细胞计数、C 反应蛋白、降钙素原均高于非 LRTI 组。

二、Illumina 和 Nanopore 平台对肺活检组织的病原体检测性能

从标本接收到结果分析，Illumina 测序比 Nanopore 测序的 TAT 长，比常规培养的 TAT 短。培养阳性率为 13.5%（18/133），培养结合其他微生物检测（包括 qPCR、ELISA、GeneXpert MTB/RIF 和组织学检测等）的阳性率为 32.3%（43/133）。Illumina 测序的阳性率为 30.1%（40/133），与培养结果相比，敏感性和特异性分别为 83.3% 和 79.1%；与所有常规微生物检测相比，敏感性和特异性分别为 74.4% 和 95.6%；与综合参考标准相比，敏感性和特异性分别为 77.6% 和 97.6%。Nanopore 测序的阳性率为 14.6%（18/123），去除建库失败标本后，与培养结果相比，敏感性和特异性分别为 38.9% 和 91.4%；与所有常规微生物检测相比，敏感性和特异性分别为 33.3% 和 97.5%，与综合参考标准相比，临床敏感性和特异性分别为 34.7% 和 98.7%。

三、结果不一致的标本信息

整体检测性能比较：133 例肺活检标本中培养到 20 例病原体，其中 2 例标本存在合并感染，8 例标本感染真菌，4 例标本感染抗酸杆菌，其余 8 例标本感染其他细菌。其他微生物检测检出 25 例其他病原体：BALF 培养鉴定 3 例，GM 试验阳性 7 例，抗体阳性 1 例，PCR 检测阳性 14 例。与 Illumina 测序和 Nanopore 测序结果对比发现：仅靠临床常规微生物检测识别病原体 9 例；Illumina 测序额外识别病原体 11 例；Nanopore 测序额外识别病原体 4 例；Illumina 和 Nanopore 测序均阳性，但临床微生物检测结果为阴性的有 3 例；临床微生物检测结果与 Illumina 或 Nanopore 测序结果完全一致的总计 38 例。

真菌检测性能比较：2 例标本的培养结果与 Illumina 和 Nanopore 测序结果均不一致。临床微生物检测和 Illumina 测序均检测到的真菌 7 例；临床微生物检测和 Nanopore 测序均检测到的真菌 1 例；三类方法均检测到的真菌 6 例；与临床微生物检测相比，Illumina 和 Nanopore 测序额外识别了 9 例真菌，且与组织病理结果一致。

分枝杆菌检测性能比较：临床微生物检测检出分枝杆菌 14 例，Illumina 和 Nanopore 测序分别检出 10 例和 2 例，通过 Illumina 测序鉴定了 1 例抗酸杆菌阳性病原体为堪萨斯分枝杆菌。共计 4 例分枝杆菌仅有临床微生物学检出，Illumina 或 Nanopore 测序均未检测到分枝杆菌属，其中 1 例抗酸杆菌阳性，3 例 qPCR 阳性。

四、基于 Illumina 测序的染色体不稳定性检测

通过 Illumina 测序获得标本中的宿主序列，对 127 个肺活检组织标本（43 例组织学上确诊为恶性肿瘤）进行染色体不稳定性分析，对肿瘤进行诊断。mNGS 共检测到 36 例肿瘤患者，其中 31 例为临床和病原 mNGS 检测阴性的患者，5 例为病原体检测阳性患者。与病理检查结果比较，mNGS 对于肿瘤诊断的临床敏感性为 83.7%，特异性为 97.6%，准确率为 92.9%。经临床结果证实，基于 Illumina 平台的 mNGS 同时检测到 38 例感染患者和 36 例癌症患者（包括 18 例初诊肺阴影、占位性病变或结节的患者）。

本研究首次证明了使用 mNGS 可以在肺活检组织标本中同时检测病原体感染和肿瘤。作者指出，基于 Illumina 测序平台的 mNGS，分别以培养、微生物检测和综合参考为标准时，其敏感性较高；而 Nanopore 测序的灵敏度远低于此前报道，原因可能在于肺活检组织中病原体浓度可能低于体液，以及宿主背景（人源含量）较高。

研究发现 mNGS 可提高肺部真菌感染的诊断敏感性，与此前研究结果类似，有利于应对近年来肺部真菌感染发病率上升且早期诊断困难的现象，但作者建议在通过 mNGS 诊断真菌感染时，需结合其他临床检测方法（如 GM 试验或病理检测），以规避 mNGS 汇报背景污染的风险。本研究中 mNGS 对于分枝杆菌的检测敏感性较低，与此前报道不完全一致，可能是由于结核分枝杆菌序列数较低以及不同研究的波动性相关。本研究也对 mNGS 检测到 CMV 和 EBV 的患者进行分析，提出 CMV 和 EBV 在健康人群血液中也可以检出，但疱疹病毒的激活在造血干细胞移植后较常见，且与预后不良有关，因此建议 mNGS 检测到 CMV 或 EBV 时，应根据标本类型和临床症状进行解读。

另外，该研究首次指出，来自 mNGS 的宿主序列可以用于检测肿瘤患者的染色体不稳定性，且有助于提高肿瘤诊断的准确性和时效性（病理检查 TAT 约 48 小时），并降低检测成本，但仍存在少数标本的假阳性（2 例）和假阴性（7 例），因此需要根据更大的队列研究结果对判读阈值进行调整。研究还指出对于 Nanopore 测序平台而言，优势在于序列读长而非序列数量，而人源含量的高低会影响基因组的覆盖度，进而影响染色体不稳定性的判读。因此应用 Nanopore 测序平台的肿瘤判读模型仍要进一步调整。

综上所述，本研究首次报道了基于 Illumina 测序平台的 mNGS 在肺活检组织标本中同时诊断感染和肿瘤。该技术可以有效地对影像学异常如肺部阴影、占位性病变或结节的患者提供肿瘤诊断。本研究建议在 Nanopore 测序的湿实验中进行去宿主操作，以提高病原体的检测敏感性。

近日，国内感染病原分子诊断技术创新引领者杭州杰毅生物技术有限公司（以下简称杰毅生物）完成数亿元人民币战略投资。本轮融资由阿里巴巴、华泰紫金联合领投，前海母基金、比邻星创投等老股东持续加码，浩悦资本担任本轮融资的独家财务顾问。本轮融资主要用于新产品研发与注册报证，进一步推进全国商业化应用战略等方面。

在新一代高通量测序技术的推动下，基因测序的应用领域迅速拓宽，市场规模快速增长，随着新型冠状病毒全球肆虐，病原宏基因组检测（mNGS）技术不仅在新冠病毒鉴定及变异监控等公共卫生的防控中发挥重要作用，也在逐渐成为全球临床感染诊断的重要方案，成为继 NIPT、肿瘤伴随诊断之后最热门的高通量测序蓝海赛道。根据 2020 年中国卫生健康统计年鉴，2019 年全国感染相关门诊患者超 2 亿人次，使用抗生素的住院患者达到 1.16 亿人次，其中全国每年新发下呼吸感染患者近 1000 万、脓毒症患者约 568 万、新发脑膜炎患者约 85 万、ICU 重症监护患者超 250 万，上述感染患者尤其是疑难、危重、特殊的感染患者急需 mNGS 检测，市场容量潜力巨大。

作为国内感染病原分子诊断技术创新引领者，杰毅生物以 “让每位感染患者第一时间得到精准诊疗” 为愿景目标，通过多年的潜心研发和临床应用实践，在产品技术方面解决了诸多行业痛点。公司拥有全球领先的一站式全自动化 mNGS 产品解决方案，将 mNGS 的应用场景由第三方实验室带到医院，使 mNGS 检测与患者 “零” 距离，彻底改变了 mNGS 的商业模式；公司在全国首推定量 mNGS 检测项目，解决传统 mNGS 只能定性无法定量的问题，实现了人源和病原体核酸的定量检测，使得检测结果更加精准；公司实现了行业最快的 TAT 检测时间，并持续突破打造更快的交付速度，为患者与疾病的 “生命赛跑” 提供绝佳助力。杰毅生物也凭借强大的产品技术能力，成为了全国唯一一家为新冠重症患者提供本地化 mNGS 检测的公司。

在市场覆盖方面，杰毅生物拥有全国最多、覆盖最广的 mNGS 检测交付中心网络。目前杰毅生物通过自建和与医疗机构联合共建方式已在全国 17 个省市建立了区域 mNGS 检测交付中心，服务网络实现了中国内地所有省份的全覆盖；公司已和中国医学科学院北京协和医院、复旦大学附属华山医院、广州呼吸健康研究院等国内顶级临床机构建立了深入合作关系，并与多家区域内标杆医院进行宏基因组学平台建设，共同推动感染 mNGS 的临床应用。

杰毅生物创始人、CEO 王珺博士表示，非常荣幸能够获得本轮投资机构的认可和支持，杰毅从创立之初就立志用自动化、一体化、智能化的方案来解决病原分子诊断所面临的难题，直击病原微生物检测时效性不足的痛点，为临床提供全场景化的病原分子诊断整体解决方案。对于过去一年蔓延极为迅速的新冠疫情来说，快速、精确地诊断显得尤为重要，我们将不断迭代自动化产品方案，并通过各个环节的创新以及与大数据、AI 算法的结合帮助医生解决感染性病原体检测 “快、准、全” 的世界性难题，对新发突发传染病进行监控。疫情虽然为社会公共安全带来挑战，但也为感染性疾病的精准诊疗带来机遇，随着越来越多的专家共识的发表，行业规范和标准会逐渐形成，杰毅生物也将尽我们所能把分子诊断做得更简单，让病人能更快得到精准诊治。

阿里巴巴集团投资部投资总监苏志强先生表示，杰毅生物作为病原微生物分子诊断领域的头部企业，始终致力于研发融合创新的自动化、数字化、智能化产品，开拓先进分子诊断技术在感染性疾病等人类健康领域的应用，这样的创新属性是阿里十分看重的。杰毅生物还于 2020 年 2 月同阿里云签订了战略合作协议，共同在感染性疾病领域研究开发 AI 诊断系统。未来我们将进一步与杰毅生物携手，共享各自优势资源，深化在病原微生物检测、公共卫生防控的创新应用，联手推动中国感染性疾病进入精准诊疗时代，惠及广大病患。

华泰紫金董事总经理、大健康投资负责人张泉源先生表示，新冠疫情的爆发加速了临床对重症感染患者病原微生物宏基因组检测的认知与需求，在这个新兴的领域和赛道，杰毅生物作为开拓者，始终坚持技术创新，致力于解决行业痛点，我们高度看好公司创始团队自成立以来对行业发展的判断力以及高效的执行力和社会责任感，期待公司未来持续高速的发展，造福全球有需求的患者。

前海母基金董事总经理李胜男女士表示，我们非常看好病原体检测的巨大市场潜力，认可管理团队丰富的行业经验和坚韧的创业家精神，在上一轮投资后更是欣喜的看到公司在产品、业务、团队等各方面都取得了飞速的发展，所以我们果断的继续增持杰毅生物，坚信杰毅将成为中国感染性疾病基因检测领域的领导者。

比邻星创投合伙人李喆先生表示，传统的感染性疾病病原体检测技术有待革新，市场前景巨大，痛点明显，杰毅生物快速成为感染病原分子诊断领域的创新引领者，在技术上持续创新改进，推出 mNGS 一站式全自动解决平台，在实现业界最快 TAT 检测时间后又首个实现定量 mNGS 检测，同时实现了多个业绩的里程碑，包括与头部医院临床研究项目的开展，全国性实验室网络的建设，产品的升级与报证，研发管线的扩张等，我们十分认可杰毅在行业的领跑地位，愿持续助力公司发展。

浩悦资本合伙人李逸石博士表示，我们非常荣幸担任杰毅生物本轮融资的独家财务顾问。近几年 mNGS 领域高速发展，临床得到了越来越多的广泛应用，随着大数据、人工智能技术加速应用于临床诊断领域，mNGS 在新发病原体鉴定、罕见重要病原体诊断和临床大数据研究等方面将发挥至关重要的作用。杰毅生物是中国唯一能够提供一站式、高时效系统解决方案的病原微生物检测技术公司，团队在过去一年展现出超强的执行力和持续创新能力，属于国内市场的稀缺标的，我们看好杰毅生物的成长潜力，同时为与优秀企业共同成长而倍感荣幸。

关于杰毅生物

杭州杰毅生物技术有限公司总部位于浙江杭州，由贝瑞基因（SZ:000710）创始团队成员王珺博士和迪安诊断（SZ:300244）原战略投资板块负责人、浙江大健康产业基金合伙人钟杰先生共同发起成立，其以高通量测序（NGS）和基因编辑（CRISPR/Cas）为技术平台，将基因检测、大数据分析和人工智能等前沿技术融合创新，致力于 “让每位感染患者第一时间得到精准诊疗”。

杰毅生物是阿里云计算在感染性疾病 AI 应用的战略合作伙伴，全球基因测序领导者因美纳（Illumina）在微生物组领域应用合作伙伴，国家传染病医学中心（复旦大学附属华山医院）战略合作伙伴，为中国唯一一家提供病原宏基因组 mNGS 全自动检测产品解决方案的公司，被业内评选为 “2020 未来医疗 100 强——分子诊断类 TOP20”、 “2020 中国医疗大健康创新企业 80 强”、 “中国最具前景分子诊断公司” 和 “杭州市准独角兽企业” 等。公司将坚守 “创新检验未来” 的使命，引领分子诊断进入新时代。

关于阿里巴巴

阿里巴巴集团的使命是让天下没有难做的生意。旨在助力企业，帮助其变革营销、销售和经营的方式，提升其效率。为商家、品牌、零售商及其他企业提供技术基础设施以及营销平台，帮助其借助新技术的力量与用户和客户进行互动，并更高效地经营。业务包括商业、云计算、数字媒体及娱乐以及创新业务。

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前海母基金于 2016 年创立规模 285 亿人民币，是目前国内规模最大的商业化募集母基金及领先的私募股权投资基金，以基金投资与直接股权投资为并重，由中国创投领军人物靳海涛领衔的前海方舟资产管理有限公司管理。自前海母基金设立以来，累计投资直接/间接股权项目 1651 家，直接/间接投资企业境内外上市超过 67 家。

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